Progetto

Strategie farmacologiche per inibire la progressione della cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro

Responsabile della ricerca:
Alessandra Rampazzo
Professore ordinario di Biologia applicata
Dipartimento di Biologia, Università di Padova

Progetto di ricerca

La cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC) è una cardiomiopatia degenerativa dominante, frequentemente coinvolta nella morte improvvisa di atleti e adolescenti asintomatici.

Il segno patologico dell'ARVC è la sostituzione fibroadiposa del miocardio, che porta ad aritmie ventricolari; non è disponibile alcuna terapia per prevenire questi cambiamenti istologici progressivi e potenzialmente letali.

Attualmente, l'obiettivo principale della terapia è la prevenzione della morte improvvisa. A tal fine, l'impianto di un defibrillatore è la strategia più efficace, da riservare comunque a pazienti selezionati dopo un'accurata stratificazione del rischio, in considerazione dell'alto tasso di complicanze, dei costi e del significativo impatto psicologico di tale terapia, soprattutto nei soggetti giovani.

Recentemente, il gruppo di Fabio Rossi dell'Università della British Columbia (Vancouver) ha riportato l'identificazione di progenitori fibro-adipogenici cardiaci (cFAP) e ha mostrato il loro coinvolgimento nello sviluppo dell'infiltrazione fibroadiposa nei cuori di un modello murino di ARVC, da noi recentemente creato e caratterizzato (Soliman et al., 2020; Calore et al., 2019). Nel tentativo di bloccare la differenziazione delle cFAP in fibroblasti dopo un danno cardiaco, è stato somministrato in un modello murino di legatura dell'arteria discendente anteriore (LAD) l'inibitore della tirosin-chinasi Nilotinib.

Il trattamento non solo ha ridotto la fibrosi, ma ha migliorato significativamente la funzione e le prestazioni cardiache. Sebbene questa scoperta abbia un potenziale terapeutico, è importante ricordare che Nilotinib ha aumentato drasticamente e rapidamente i tassi di mortalità nei topi trattati prima del danno cardiaco acuto.

Complessivamente, i risultati recentemente ottenuti da questi due gruppi di ricerca indicano che il danno subclinico dei cardiomiociti attiva le cFAP, che lentamente si espandono e si differenziano portando alla formazione di tessuto fibroso e adiposo. Pertanto, proponiamo che le cFAP siano un promettente obiettivo terapeutico per inibire la progressione dell'ARVC.

In questo progetto di ricerca testeremo la capacità di farmaci di inibire la progressione dell’ARVC in modelli murini già disponibili per lo studio.

Grazie alle donazioni di due associazioni (Geca e La stella di Lorenzo) che attualmente sostengono Beat the beat, abbiamo valutato negli ultimi mesi l'efficacia di un composto attualmente utilizzato in studi clinici su altre malattie.

Per determinare la sua efficacia nell'influenzare il differenziamento in adipociti di cFAP ottenute dal cuore dei nostri topi transgenici, abbiamo isolato le cFAP e coltivate in vitro in condizioni adipogeniche. La quantità di cFAP isolata dal cuore di topi transgenici era paragonabile a quella dei topi di controllo, ma il trattamento con questo composto era in grado di ridurre notevolmente il loro differenziamento in adipociti. Infine, una prima serie di analisi di cFAP stimolate con il fattore di crescita TGFbeta-1 (TGFß1promuove la differenziazione delle FAP in fibroblasti) ha mostrato che il trattamento con questo composto riduceva l'espressione di alcuni geni coinvolti nel differenziamento dei fibroblasti, rispetto alle cellule esposte solo a TGFß1.

Pertanto, il controllo del differenziamento delle cFAP mediante questo trattamento potrebbe contribuire a ritardare le conseguenze della progressiva infiltrazione fibroadiposa. In un progetto di due anni, otterremo informazioni sul trattamento di questa malattia e possibilmente troveremo opzioni terapeutiche pronte per gli studi clinici. 

Budget

  Anno 1 Anno 2
Mantenimento dei modelli animali in stabulario (3 linee di topi transgenici) 15.000  15.000 
Analisi strutturali (microscopia elettronica e ottica) dei cuori dei topi trattati e non-trattati 10.000 10.000
Analisi ECG e echo dei topi trattati e non-trattati 15.000 15.000
Reagenti e anticorpi per esperimenti di immunoistochimica, immunofluorescenza e preparazioni di cellule primarie 12.000 12.000
Sequenziamento dell’RNA estratto da cuori di topi trattati e non trattati  10.000 10.000
Sequenziamento dell’RNA estratto da cellule FAP non-differenziate e differenziate 16.000 16.000
Reagenti di biologia molecolare, plastiche da laboratorio 12.000 12.000
Overhead (10%) del Dipartimento di Biologia (costi indiretti e amministrazione) 10.000 10.000
Borsa di studio 25.000 25.000
Totale 125.000 125.000

 

Rete del dono

Rete del dono

Aiutaci a raccoglierli, partecipa alla campagna BEAT the BEAT su retedeldono.it

Dona anche tu

Bonifico Bancario

Bonifico Bancario​​

Associazione la Stella di Lorenzo Onlus
IT11I0200805085000106137936